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La L-glutamina es un aminoácido condicionalmente esencial, es decir, semiesencial. En condiciones normales, el organismo puede sintetizarla por sí mismo a partir del ácido glutámico, por lo que no es imprescindible obtenerla a través de la dieta. Sin embargo, en periodos de mayor demanda, el consumo puede superar temporalmente la producción endógena. Esto se aplica especialmente a enfermedades graves, sepsis, traumatismos extensos y esfuerzos físicos extenuantes, situaciones en las que la glutamina se vuelve temporalmente indispensable (Lacey and Wilmore, 1990). Al mismo tiempo, es el aminoácido libre más abundante del organismo humano. En el plasma, después de un ayuno nocturno, alcanza una concentración de aproximadamente 500 a 750 µmol por litro (Rao and Samak, 2012). En el tejido muscular representa aproximadamente el 60 % del pool intracelular libre de aminoácidos, con una concentración de alrededor de 20 mmol por litro (Cruzat et al., 2018; Fürst et al., 1990). La musculatura esquelética actúa como el principal reservorio y productor de glutamina debido a su gran masa y a la elevada actividad de la glutamina sintetasa. Desde allí, la glutamina se transporta a través de la sangre hacia los órganos internos, especialmente al intestino y a las células del sistema inmunitario (Cruzat et al., 2018; Lacey and Wilmore, 1990). De forma natural, forma parte de las proteínas de los alimentos, como la carne, el pescado, los huevos, los productos lácteos, las legumbres y el gluten de trigo. De hecho, el nombre histórico de este grupo de proteínas procede del gluten. La ingesta diaria habitual de glutamina únicamente a través de la dieta se estima en aproximadamente 3 a 6 g y suele ser mayor en dietas ricas en proteínas (Cruzat et al., 2018; Gleeson, 2008). Este contexto resulta útil para evaluar los suplementos, ya que una dosis típica de suplementación de 5 g al día se encuentra en el mismo orden de magnitud que la ingesta a través de los alimentos. El interés científico por la glutamina aumentó notablemente a partir de las décadas de 1970 y 1980. En aquel momento se demostró que constituye una fuente de energía clave para las células de rápida división y que su concentración plasmática disminuye drásticamente en pacientes en estado crítico. Esto llevó a su introducción en la nutrición artificial clínica, tanto parenteral como enteral (Cruzat et al., 2018; Wischmeyer et al., 2014). Dado que la glutamina libre es inestable en soluciones acuosas, en los preparados para infusión se utiliza el dipéptido estable alanil-glutamina (Fürst et al., 1990). En el mercado de los complementos alimenticios, la glutamina desempeña una doble función. Históricamente, ha sido un producto popular de nutrición deportiva, utilizado para la recuperación y la denominada protección de la masa muscular (Castell et al., 1996; Gleeson, 2008). Sin embargo, en los últimos años también se ha consolidado cada vez más en el ámbito de la salud intestinal, donde suele relacionarse con el concepto de “intestino permeable” (leaky gut). Esta segunda aplicación cuenta con el mayor respaldo de datos relativos a su efecto sobre la barrera intestinal (Kim and Kim, 2017; Zhou et al., 2019).
La L-glutamina se denomina sistemáticamente ácido (S)-2,5-diamino-5-oxopentanoico y tradicionalmente también se describe como la 5-amida del ácido L-glutámico. Se trata de la amida del ácido glutámico, formada por la unión de un grupo amida a su grupo γ-carboxilo. Su fórmula molecular es C5H10N2O3 y su masa molar es de aproximadamente 146,15 g/mol. El número de registro en la base de datos del Chemical Abstracts Service (CAS) es 56-85-9, tal como se indica en la información del producto de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, 2017). La molécula contiene 2 átomos de nitrógeno, uno en el grupo α-amino y otro en el grupo amida de la cadena lateral (Fig. 1). Precisamente esta pareja de átomos de nitrógeno convierte a la glutamina en el principal transportador fisiológico de nitrógeno entre los tejidos y en un elemento clave para la desintoxicación del amoníaco. Mediante la unión del amoníaco libre al glutamato se forma glutamina, que permite transportar de manera segura el amoníaco tóxico y liberarlo posteriormente de nuevo en el hígado o los riñones (Cruzat et al., 2018). El núcleo de su metabolismo está constituido por 2 reacciones opuestas. La glutamina sintetasa cataliza la síntesis de glutamina a partir de glutamato y amoníaco con consumo de adenosín trifosfato (ATP). La glutaminasa, por el contrario, cataliza la hidrólisis de la glutamina de nuevo a glutamato y amoníaco (Cruzat et al., 2018; Kim and Kim, 2017). En solución acuosa, la glutamina libre es inestable. A temperaturas más elevadas o tras un almacenamiento prolongado, se cicliza formando piroglutamato, es decir, 5-oxoprolina, con liberación de amoníaco. Esta inestabilidad es precisamente la razón por la que en la nutrición por infusión se sustituye por el dipéptido estable y altamente soluble alanil-glutamina (Fürst et al., 1990). Desde el punto de vista práctico, de ello se deriva una recomendación sencilla. La forma en polvo es estable si se conserva en un lugar seco y fresco, pero una bebida preparada debe consumirse poco después de mezclarla. Solo el enantiómero L levógiro es biológicamente activo, mientras que la D-glutamina desempeña un papel insignificante en el metabolismo humano. Industrialmente, la L-glutamina, al igual que el ácido glutámico, se produce mediante fermentación microbiana con bacterias de la especie Corynebacterium glutamicum (Sano, 2009). La pureza de las materias primas de calidad alimentaria suele superar el 98 %.
Figura 1.L-glutamina.
Para comprender los efectos reales de la glutamina administrada por vía oral, su farmacocinética es fundamental. Tras una dosis única de 0,1 g por kilogramo de peso corporal, se alcanza una concentración plasmática máxima media de aproximadamente 1028 µmol por litro al cabo de unos 30 minutos. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución es de aproximadamente 200 ml por kilogramo y la semivida terminal es de alrededor de 1 hora. Con la administración repetida de dosis más altas de 0,3 y 0,6 g por kilogramo, las concentraciones máximas siguen aumentando, aunque no de forma proporcional a la dosis, lo que indica una absorción saturable. No se produce acumulación con la administración 2× al día, y la ingesta simultánea de alimentos no afecta de forma significativa a la absorción (FDA, 2017). El metabolismo de primer paso es igualmente importante. Una parte importante de la dosis ingerida ya es utilizada por los enterocitos del intestino delgado y posteriormente por el hígado, por lo que el aumento de la concentración en el plasma sistémico sigue siendo relativamente limitado (Cruzat et al., 2018; Kim and Kim, 2017). Por tanto, el intestino es al mismo tiempo el principal órgano diana y un órgano competidor que utiliza localmente una gran parte de la glutamina suplementada. La glutamina es una fuente de energía preferente para los enterocitos y para las células del sistema inmunitario de rápida división. Los linfocitos y los macrófagos la consumen a una velocidad comparable o incluso superior a la de la glucosa. Además, actúa como precursor del glutatión, de los nucleótidos de purina y pirimidina, de la arginina y de la citrulina. También contribuye al equilibrio ácido-base mediante la amoniogénesis renal y desempeña una función anaplerótica al reponer los intermediarios del ciclo de Krebs a través del α-cetoglutarato (Cruzat et al., 2018; DeBerardinis and Cheng, 2010; Kim and Kim, 2017). El primer ámbito relevante para los complementos alimenticios es la barrera intestinal. En este contexto, la glutamina favorece la integridad de las uniones estrechas entre los enterocitos. Los estudios celulares y en animales muestran que su deficiencia reduce la expresión de las proteínas claudina-1, ocludina y zonula occludens-1 (ZO-1) y aumenta la permeabilidad intestinal. La suplementación, en cambio, restablece tanto esta expresión como la función de barrera, entre otras vías mediante la inducción de proteínas protectoras de choque térmico (Kim and Kim, 2017; Rao and Samak, 2012; Wang et al., 2015). Desde el punto de vista clínico, llamó especialmente la atención un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con síndrome de intestino irritable postinfeccioso con diarrea y aumento demostrado de la permeabilidad intestinal. La administración de 5 g de glutamina 3× al día, es decir, un total de 15 g diarios, durante 8 semanas produjo un efecto marcado. El objetivo primario, es decir, una reducción de al menos 50 puntos en la puntuación de gravedad de los síntomas, se alcanzó en el 79,6 % de los pacientes tratados con glutamina frente al 5,8 % del grupo placebo. Al mismo tiempo, la glutamina normalizó el aumento de la permeabilidad intestinal (Zhou et al., 2019). Se trata de un estudio de alta calidad metodológica, con una diferencia notablemente grande frente al placebo. Sin embargo, también fue un estudio unicéntrico realizado en una población específica, por lo que los resultados no pueden generalizarse sin más, y los propios autores solicitaron su confirmación en estudios multicéntricos de mayor tamaño. En el síndrome de intestino corto, la glutamina se ha estudiado principalmente en combinación con hormona del crecimiento y una dieta adaptada, con un beneficio ambiguo o marginal. En las enfermedades inflamatorias intestinales no se ha podido demostrar un efecto claro y, en deportistas con hiperpermeabilidad intestinal inducida por el ejercicio, la evidencia sigue siendo predominantemente mecanística (Gleeson, 2008; Wang et al., 2015). El segundo ámbito se refiere a la función inmunitaria y a los estados catabólicos. El nivel plasmático de glutamina disminuye en casos de sepsis, quemaduras, traumatismos y cirugía mayor, y esta disminución se correlaciona con un peor pronóstico. Esta fue la base racional para la suplementación en cuidados intensivos (Cruzat et al., 2018; Wischmeyer et al., 2014). Un metaanálisis de 15 estudios aleatorizados con 2862 pacientes encontró efectivamente una menor incidencia de infecciones nosocomiales en el grupo tratado con glutamina, concretamente con un riesgo relativo de 0,85. El efecto fue aún más pronunciado en pacientes quirúrgicos, con un riesgo relativo de 0,70, y con la administración parenteral, con un riesgo relativo de 0,83 (Chen et al., 2014). Sin embargo, la dosificación correcta es fundamental. El estudio REDOXS (Reducing Deaths due to Oxidative Stress) aleatorizó a 1223 pacientes en estado crítico con fallo multiorgánico sometidos a ventilación mecánica. La dosis fue de 0,35 g por kilogramo de peso corporal ideal al día por vía intravenosa, junto con 30 g diarios por vía enteral. En el grupo de glutamina, la mortalidad hospitalaria fue del 37,2 % frente al 31,0 %, y la mortalidad a los 6 meses fue del 43,7 % frente al 37,2 %, por lo que fue significativamente mayor (Heyland et al., 2013). De forma similar, el estudio europeo MetaPlus mostró una mayor mortalidad a los 6 meses, especialmente en el subgrupo de pacientes médicos (Hofman et al., 2016; van Zanten et al., 2014). Sin embargo, el mismo metaanálisis muestra que esta señal desfavorable afectó exclusivamente al subgrupo que recibía dosis superiores a 0,5 g por kilogramo al día (Chen et al., 2014). Por ello, las directrices actuales de la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo (ESPEN) no recomiendan la glutamina en dosis altas en caso de fallo multiorgánico. Al mismo tiempo, sin embargo, la recomiendan expresamente en determinadas situaciones. Entre ellas se encuentra la administración parenteral en pacientes que dependen exclusivamente de la nutrición parenteral. También se incluye la administración enteral en quemaduras que afectan a más del 20 % de la superficie corporal, a una dosis de 0,3 a 0,5 g por kilogramo al día durante 10 a 15 días (Singer et al., 2019). Estos hallazgos deben interpretarse en su contexto, ya que se refieren a dosis varias veces superiores en pacientes en estado crítico y no pueden extrapolarse a las dosis habituales de suplementación en personas sanas (Gleeson, 2008; Singer et al., 2019). El tercer ámbito es la nutrición deportiva. La hipótesis de que la glutamina plasmática disminuye tras un ejercicio de resistencia extenuante y de que esto va seguido de un debilitamiento de la función inmunitaria dio lugar a todo un segmento de mercado de productos para la recuperación (Castell et al., 1996; Castell and Newsholme, 1997). Las revisiones más recientes han relativizado esta hipótesis. Una revisión sistemática y metaanálisis de estudios clínicos en deportistas no encontró efectos significativos sobre el número de leucocitos, linfocitos o neutrófilos (Ramezani Ahmadi et al., 2019). Una revisión publicada en el Journal of Nutrition concluye que faltan pruebas convincentes de un efecto de la glutamina oral sobre la reparación muscular tras el ejercicio y sobre el dolor muscular (Gleeson, 2008). No obstante, estudios más pequeños han observado una reducción de los biomarcadores de daño muscular y una recuperación más rápida de la fuerza muscular tras el ejercicio excéntrico (Legault et al., 2015). Por tanto, una conclusión realista es que, en personas con una ingesta adecuada de proteínas, la glutamina no produce un aumento medible de la masa muscular. Su papel parece situarse más en el apoyo a la salud intestinal y durante periodos de mayor estrés que en el desarrollo muscular. El cuarto ámbito es la anemia falciforme, que representa la única indicación farmacológica aprobada para la L-glutamina. En un ensayo clínico de fase 3, 230 pacientes de entre 5 y 58 años fueron aleatorizados para recibir L-glutamina oral en una dosis de 0,3 g por kilogramo 2× al día o placebo. Tras 48 semanas, la L-glutamina redujo la mediana del número de crisis dolorosas a 3 frente a 4 en el grupo placebo y la mediana del número de hospitalizaciones a 2 frente a 3 (Niihara et al., 2018). Sobre la base de estos datos, la FDA estadounidense aprobó en julio de 2017 el producto “Endari”, un polvo oral de L-glutamina. Está indicado para reducir las complicaciones agudas de la anemia falciforme en pacientes a partir de los 5 años de edad. Se considera que el mecanismo de acción consiste en reducir el daño oxidativo de los eritrocitos mediante la mejora del potencial redox del nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) (FDA, 2017; Niihara et al., 2018). Además, la glutamina se ha estudiado en la mucositis oral inducida por tratamientos contra el cáncer. Un metaanálisis de estudios aleatorizados sugiere una reducción de la incidencia de mucositis grave, aunque otras revisiones no encontraron un beneficio claro (Peng et al., 2021). También relacionada con la oncología se encuentra la cuestión teórica de la denominada dependencia de la glutamina de las células tumorales, ya que muchos tumores presentan una glutaminólisis aumentada (DeBerardinis and Cheng, 2010).
En los estudios clínicos se utilizaron habitualmente dosis de entre 5 y 30 g al día. En pacientes en estado crítico, en cuidados intensivos se administraron aproximadamente 0,2 a 0,5 g por kilogramo de peso corporal al día (Heyland et al., 2013; Singer et al., 2019). En el síndrome de intestino irritable postinfeccioso, la dosis fue de 15 g al día repartidos en 3 dosis de 5 g cada una (Zhou et al., 2019). En la anemia falciforme se administraron 0,3 g por kilogramo 2× al día, lo que en adultos corresponde a una dosis de alrededor de 30 g diarios (Niihara et al., 2018). En los complementos alimenticios, la dosis única más habitual es de 5 g. Esta cantidad corresponde a una dosis individual utilizada en estudios sobre la barrera intestinal, aunque se encuentra por debajo de la cantidad diaria total de 15 g con la que se observaron efectos clínicos (Zhou et al., 2019). En una persona sana con una ingesta adecuada de proteínas, por tanto, se trata más bien de un complemento de la ingesta habitual que de una intervención significativa en el metabolismo (Cruzat et al., 2018; Gleeson, 2008). Si el objetivo es apoyar la salud intestinal, puede ser conveniente dividir la cantidad diaria en varias dosis más pequeñas. La razón es la absorción saturable y la corta semivida. La solución debe prepararse preferiblemente justo antes de su consumo y beberse poco después, ya que la glutamina se degrada gradualmente en un medio acuoso (Fürst et al., 1990). La ingesta no tiene que estar vinculada a las comidas, ya que los alimentos no influyen significativamente en la absorción (FDA, 2017). El perfil de seguridad de la L-glutamina es favorable y la sustancia suele tolerarse muy bien. Una revisión sobre la seguridad de los aminoácidos indica que en la literatura disponible no se encontraron estudios con dosis superiores a 0,3 g por kilogramo como dosis oral única ni superiores a 0,57 g por kilogramo al día por vía intravenosa durante 30 días. Dentro de este intervalo, la glutamina se consideró segura tanto en adultos como en bebés prematuros (Garlick, 2001). Una evaluación formal del riesgo estableció la dosis segura observada más alta en 14 g al día en adultos sanos. Se trataba de un límite conservador basado en la extensión de los datos disponibles, y no de una prueba de que dosis mayores sean perjudiciales (Shao and Hathcock, 2008). Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran molestias digestivas leves como estreñimiento, náuseas o dolor abdominal, así como dolor de cabeza. En el ensayo clínico sobre anemia falciforme, estos efectos aparecieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo, pero sin diferencias graves (FDA, 2017; Niihara et al., 2018). No obstante, deben tenerse en cuenta varias precauciones importantes. En caso de cirrosis hepática y encefalopatía hepática, debe evitarse la glutamina debido al riesgo de empeoramiento de la hiperamonemia, ya que constituye una fuente de amoníaco. También se recomienda precaución en caso de insuficiencia renal grave, ya que no se ha establecido la seguridad del preparado farmacéutico en pacientes con insuficiencia hepática y renal (FDA, 2017). En pacientes en estado crítico con fallo multiorgánico, no se recomiendan dosis elevadas debido a la señal de aumento de la mortalidad (Chen et al., 2014; Heyland et al., 2013; Singer et al., 2019). Teóricamente, también se recomienda precaución en caso de epilepsia, ya que la glutamina es un precursor del neurotransmisor excitador glutamato. Lo mismo se aplica al trastorno bipolar durante una fase maníaca, en la que se ha descrito un posible empeoramiento de los síntomas. También se ha planteado la posibilidad de que reduzca el efecto de la lactulosa utilizada en la encefalopatía hepática. Faltan datos sobre la seguridad en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia, así como en niños pequeños, y no se han realizado estudios de reproducción en animales (FDA, 2017). Por este motivo, no se recomienda su uso en estos grupos sin consultar a un médico. No se han identificado riesgos específicos en personas de edad avanzada. Un pequeño estudio aleatorizado no mostró cambios en los parámetros hepáticos ni renales con una dosis de aproximadamente 12 g al día durante 60 días. Aun así, se recomienda comenzar con una dosis más baja teniendo en cuenta las enfermedades concomitantes. El mayor beneficio puede esperarse en personas con una dieta basada en proteínas vegetales, durante la recuperación y en estados de necesidad realmente aumentada (Cruzat et al., 2018; Lacey and Wilmore, 1990).
La glutamina debe considerarse como parte de un abanico más amplio de opciones y no como una solución aislada. En el ámbito del deporte y la masa muscular, la proteína de suero y la caseína son fuentes naturales y completas. Además, aportan todo el espectro de aminoácidos y sus beneficios para la masa muscular están bien documentados con un alto nivel de seguridad. Los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA, branched-chain amino acids), y en especial la leucina, estimulan la síntesis de proteínas musculares con una evidencia considerablemente más sólida que la glutamina. Sin embargo, también en este caso el beneficio añadido es limitado en personas con una ingesta adecuada de proteínas (Wolfe, 2017). El suplemento deportivo con mayor respaldo científico sigue siendo la creatina monohidrato, cuya eficacia y seguridad están confirmadas por la declaración de posición de la International Society of Sports Nutrition (Kreider et al., 2017). Para apoyar la barrera intestinal y la digestión, los probióticos constituyen una opción bien respaldada, especialmente la levadura Saccharomyces boulardii en determinadas formas de diarrea (McFarland, 2010). También han demostrado utilidad la fibra dietética y su producto de fermentación, el butirato, que constituye la principal fuente de energía para los colonocitos y favorece la integridad de la barrera (Berni Canani et al., 2011). Otra opción interesante es el zinc-carnosina, para el cual los datos muestran una estabilización de la integridad del intestino delgado y una estimulación de la cicatrización de la mucosa (Mahmood et al., 2007). Como complemento, también se mencionan el colágeno y la glicina como fuentes de aminoácidos para el tejido conjuntivo y las mucosas, aunque la evidencia directa es limitada. En el síndrome de intestino irritable, una dieta baja en oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables (FODMAP) se considera una opción dietética de primera línea con un buen respaldo científico. Su eficacia está confirmada por revisiones sistemáticas y metaanálisis en red (Black et al., 2022). En el subgrupo de pacientes con síndrome de intestino irritable postinfeccioso y aumento de la permeabilidad intestinal, la glutamina puede considerarse como complemento de este enfoque estándar (Black et al., 2022; Zhou et al., 2019). En resumen, se trata de una sustancia con una función fisiológica bien descrita y un perfil de seguridad muy favorable. La evidencia más sólida respalda su uso dirigido al apoyo de la barrera intestinal, durante la recuperación y en estados de necesidad aumentada (Chen et al., 2014; Kim and Kim, 2017; Zhou et al., 2019).
Escrito para Kratom World por:
Ing. Matěj Malík, Ph.D.
Investigador científico, investigador posdoctoral
Facultad de Agrobiología, Alimentación y Recursos Naturales, Universidad Checa de Ciencias de la Vida de Praga
Departamento de Química Agroambiental y Nutrición Vegetal
Referencias
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