Uw winkelwagen is leeg
Gratis verzending bij bestellingen vanaf €60!
Gratis verzending bij bestellingen vanaf €60!
L-glutamine is een conditioneel essentieel, oftewel semi-essentieel aminozuur. Onder normale omstandigheden kan het lichaam het zelf uit glutaminezuur aanmaken, waardoor het niet noodzakelijk via de voeding hoeft te worden opgenomen. In perioden met een verhoogde behoefte kan het verbruik echter tijdelijk hoger zijn dan de endogene productie. Dit geldt met name bij ernstige ziekte, sepsis, uitgebreid trauma en uitputtende lichamelijke inspanning, waarbij glutamine tijdelijk onmisbaar wordt (Lacey and Wilmore, 1990). Tegelijkertijd is het het meest voorkomende vrije aminozuur in het menselijk lichaam. In het plasma bereikt het na een nacht vasten een concentratie van ongeveer 500 tot 750 µmol per liter (Rao and Samak, 2012). In spierweefsel vormt het ongeveer 60 % van de vrije intracellulaire aminozuurpool bij een concentratie van ongeveer 20 mmol per liter (Cruzat et al., 2018; Fürst et al., 1990). De skeletspieren fungeren dankzij hun grote massa en de hoge activiteit van glutaminesynthetase als de belangrijkste opslagplaats en producent van glutamine. Van daaruit wordt glutamine via het bloed naar de inwendige organen getransporteerd, met name naar de darm en naar cellen van het immuunsysteem (Cruzat et al., 2018; Lacey and Wilmore, 1990). Het komt van nature voor als onderdeel van voedingseiwitten, waaronder vlees, vis, eieren, zuivelproducten, peulvruchten en tarwegluten. Overigens is ook de historische naam van deze eiwitgroep van gluten afgeleid. De gebruikelijke dagelijkse inname van glutamine via de voeding wordt geschat op ongeveer 3 tot 6 g en is doorgaans hoger bij een eiwitrijk voedingspatroon (Cruzat et al., 2018; Gleeson, 2008). Dit is een nuttige context bij de beoordeling van supplementen, omdat een typische suppletiedosis van 5 g per dag in dezelfde orde van grootte ligt als de inname via voeding. De wetenschappelijke belangstelling voor glutamine nam vanaf de jaren 1970 en 1980 sterk toe. Toen bleek dat het een belangrijke energiebron is voor snel delende cellen en dat de plasmaconcentratie ervan sterk daalt bij kritiek zieke patiënten. Dit leidde tot de introductie ervan in klinische kunstmatige voeding, zowel parenteraal als enteraal (Cruzat et al., 2018; Wischmeyer et al., 2014). Omdat vrije glutamine instabiel is in waterige oplossingen, wordt in infusiepreparaten het stabiele dipeptide alanyl-glutamine gebruikt (Fürst et al., 1990). Op de markt voor voedingssupplementen vervult glutamine een dubbele rol. Historisch gezien is het een populair product binnen de sportvoeding, bedoeld voor herstel en de zogenaamde bescherming van spiermassa (Castell et al., 1996; Gleeson, 2008). De laatste jaren wordt het echter steeds vaker toegepast op het gebied van darmgezondheid, waar het vaak in verband wordt gebracht met het begrip “lekkende darm” (leaky gut). Voor deze tweede toepassing bestaat de sterkste onderbouwing uit gegevens over het effect op de darmbarrière (Kim and Kim, 2017; Zhou et al., 2019).
L-glutamine wordt systematisch aangeduid als (S)-2,5-diamino-5-oxopentaanzuur en traditioneel ook beschreven als het 5-amide van L-glutaminezuur. Het is het amide van glutaminezuur dat ontstaat door binding van een amidegroep aan de γ-carboxylgroep. De molecuulformule is C5H10N2O3 en de molaire massa bedraagt ongeveer 146,15 g/mol. Het registratienummer in de database van de Chemical Abstracts Service (CAS) is 56-85-9, zoals vermeld in de productinformatie van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA, 2017). Het molecuul bevat 2 stikstofatomen, één in de α-aminogroep en één in de amidegroep van de zijketen (Afb. 1). Juist dit paar stikstofatomen maakt glutamine tot de belangrijkste fysiologische transporteur van stikstof tussen weefsels en tot een belangrijk mechanisme voor de ontgifting van ammoniak. Door binding van vrij ammoniak aan glutamaat ontstaat namelijk glutamine, waarmee toxisch ammoniak veilig kan worden getransporteerd en later weer in de lever of nieren kan worden vrijgemaakt (Cruzat et al., 2018). De kern van het glutaminemetabolisme bestaat uit 2 tegengestelde reacties. Glutaminesynthetase katalyseert de synthese van glutamine uit glutamaat en ammoniak onder verbruik van adenosinetrifosfaat (ATP). Glutaminase katalyseert daarentegen de hydrolyse van glutamine terug naar glutamaat en ammoniak (Cruzat et al., 2018; Kim and Kim, 2017). In een waterige oplossing is vrije glutamine instabiel. Bij hogere temperaturen of langdurige opslag cycliseert het onder vrijgave van ammoniak tot pyroglutamaat, oftewel 5-oxoproline. Juist deze instabiliteit is de reden dat glutamine in infuusvoeding wordt vervangen door het stabiele en goed oplosbare dipeptide alanyl-glutamine (Fürst et al., 1990). Voor de praktijk volgt hieruit een eenvoudige aanbeveling. De poedervorm is stabiel wanneer deze droog en koel wordt bewaard, maar een bereide drank kan het best kort na het mengen worden opgedronken. Alleen het linksdraaiende L-enantiomeer is biologisch actief, terwijl D-glutamine in het menselijke metabolisme slechts een verwaarloosbare rol speelt. Industrieel wordt L-glutamine, net als glutaminezuur, geproduceerd via microbiële fermentatie met bacteriën van de soort Corynebacterium glutamicum (Sano, 2009). De zuiverheid van grondstoffen van voedingskwaliteit ligt daarbij doorgaans boven 98 %.
Afbeelding 1.L-glutamine.
Voor het begrijpen van de werkelijke effecten van oraal ingenomen glutamine is de farmacokinetiek van cruciaal belang. Na een eenmalige dosis van 0,1 g per kilogram lichaamsgewicht wordt na ongeveer 30 minuten een gemiddelde maximale plasmaconcentratie van ongeveer 1028 µmol per liter bereikt. Na intraveneuze toediening bedraagt het verdelingsvolume ongeveer 200 ml per kilogram en de terminale halfwaardetijd ongeveer 1 uur. Bij herhaalde toediening van hogere doses van 0,3 en 0,6 g per kilogram stijgen de piekconcentraties verder, maar niet evenredig met de dosis, wat wijst op verzadigbare absorptie. Bij toediening 2× per dag treedt geen accumulatie op en gelijktijdige voedselinname heeft geen significante invloed op de opname (FDA, 2017). Even belangrijk is het first-pass-metabolisme. Een aanzienlijk deel van de ingenomen dosis wordt al verbruikt door de enterocyten van de dunne darm en vervolgens door de lever, waardoor de stijging van de concentratie in het systemische plasma relatief beperkt blijft (Cruzat et al., 2018; Kim and Kim, 2017). De darm is dus tegelijkertijd het belangrijkste doelorgaan en een concurrerend orgaan dat een groot deel van de gesuppleerde glutamine lokaal benut. Glutamine is een voorkeursbrandstof voor enterocyten en voor snel delende cellen van het immuunsysteem. Lymfocyten en macrofagen verbruiken het met een snelheid die vergelijkbaar is met of zelfs hoger ligt dan die van glucose. Daarnaast dient het als precursor van glutathion, purine- en pyrimidinenucleotiden, arginine en citrulline. Het draagt ook bij aan het zuur-base-evenwicht via renale ammoniagenese en vervult een anaplerotische functie door via α-ketoglutaraat intermediairen van de citroenzuurcyclus aan te vullen (Cruzat et al., 2018; DeBerardinis and Cheng, 2010; Kim and Kim, 2017). Het eerste gebied dat relevant is voor voedingssupplementen is de darmbarrière. Glutamine ondersteunt hier de integriteit van de tight junctions tussen enterocyten. Cel- en dierstudies tonen aan dat een tekort de expressie van de eiwitten claudine-1, occludine en zonula occludens-1 (ZO-1) vermindert en de darmpermeabiliteit verhoogt. Suppletie herstelt daarentegen zowel deze expressie als de barrièrefunctie, onder andere via de inductie van beschermende hitteschokproteïnen (Kim and Kim, 2017; Rao and Samak, 2012; Wang et al., 2015). Klinisch trok vooral een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie bij patiënten met postinfectieus prikkelbaredarmsyndroom met diarree en aangetoonde verhoogde darmpermeabiliteit de aandacht. Toediening van 5 g glutamine 3× per dag, dus in totaal 15 g per dag, gedurende 8 weken liet een duidelijk effect zien. Het primaire eindpunt, namelijk een afname van ten minste 50 punten in de ernstscore van de klachten, werd bereikt door 79,6 % van de patiënten die glutamine gebruikten tegenover 5,8 % in de placebogroep. Tegelijkertijd normaliseerde glutamine de verhoogde darmpermeabiliteit (Zhou et al., 2019). Het gaat om een methodologisch hoogwaardige studie met een opmerkelijk groot verschil ten opzichte van placebo. Tegelijkertijd was het echter een monocentrische studie in een specifieke populatie, zodat de resultaten niet zonder meer kunnen worden gegeneraliseerd, en de auteurs zelf riepen op tot bevestiging in grotere multicentrische studies. Bij het kortedarmsyndroom is glutamine voornamelijk onderzocht in combinatie met groeihormoon en een aangepast voedingspatroon, met een onduidelijk tot marginaal voordeel. Bij inflammatoire darmziekten kon geen duidelijk effect worden aangetoond en bij sporters met inspanningsgeïnduceerde intestinale hyperpermeabiliteit blijft het bewijs voornamelijk mechanistisch (Gleeson, 2008; Wang et al., 2015). Het tweede gebied betreft de immuunfunctie en katabole toestanden. De plasmaconcentratie van glutamine daalt bij sepsis, brandwonden, trauma en grote operaties, en deze daling correleert met een slechtere prognose. Dit vormde de rationale voor suppletie op de intensive care (Cruzat et al., 2018; Wischmeyer et al., 2014). Een meta-analyse van 15 gerandomiseerde studies met 2862 patiënten vond inderdaad een lagere incidentie van nosocomiale infecties in de glutaminegroep, met een relatief risico van 0,85. Het effect was nog duidelijker bij chirurgische patiënten met een relatief risico van 0,70 en bij parenterale toediening met een relatief risico van 0,83 (Chen et al., 2014). De juiste dosering is echter van essentieel belang. De REDOXS-studie (Reducing Deaths due to Oxidative Stress) randomiseerde 1223 kritiek zieke patiënten met multiorgaanfalen die mechanisch werden beademd. De dosis bedroeg intraveneus 0,35 g per kilogram ideaal lichaamsgewicht per dag, samen met 30 g per dag enteraal. In de glutaminegroep bedroeg de ziekenhuissterfte 37,2 % tegenover 31,0 %, en de 6-maandssterfte 43,7 % tegenover 37,2 %, dus significant hoger (Heyland et al., 2013). Ook de Europese MetaPlus-studie liet een hogere 6-maandssterfte zien, vooral in de subgroep van medische patiënten (Hofman et al., 2016; van Zanten et al., 2014). Dezelfde meta-analyse toont echter aan dat dit ongunstige signaal uitsluitend betrekking had op de subgroep die doses boven 0,5 g per kilogram per dag kreeg (Chen et al., 2014). De huidige richtlijnen van de European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) bevelen daarom hooggedoseerde glutamine bij multiorgaanfalen niet aan. Tegelijkertijd wordt glutamine echter uitdrukkelijk aanbevolen in bepaalde situaties. Dit betreft onder meer parenterale toediening bij patiënten die volledig afhankelijk zijn van parenterale voeding. Ook enterale toediening bij brandwonden van meer dan 20 % van het lichaamsoppervlak valt hieronder, in een dosis van 0,3 tot 0,5 g per kilogram per dag gedurende 10 tot 15 dagen (Singer et al., 2019). Deze bevindingen moeten in hun context worden gezien, aangezien het gaat om vele malen hogere doses bij kritiek zieke patiënten en ze niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar gebruikelijke supplementdoses bij gezonde personen (Gleeson, 2008; Singer et al., 2019). Het derde gebied is sportvoeding. De hypothese dat plasmaglutamine daalt na uitputtende duurinspanning en dat dit gevolgd wordt door een verzwakking van de immuunfunctie leidde tot het ontstaan van een hele markt voor herstelproducten (Castell et al., 1996; Castell and Newsholme, 1997). Nieuwere overzichtsstudies nuanceren deze aanname. Een systematische review en meta-analyse van klinische studies bij sporters toonde geen significante invloed op het aantal leukocyten, lymfocyten of neutrofielen (Ramezani Ahmadi et al., 2019). Een overzichtsartikel in het Journal of Nutrition concludeert dat overtuigend bewijs ontbreekt voor een effect van orale glutamine op spierherstel na inspanning en op spierpijn (Gleeson, 2008). Kleinere studies hebben niettemin een afname van biomarkers voor spierschade en een sneller herstel van spierkracht na excentrische inspanning waargenomen (Legault et al., 2015). Een realistische conclusie is daarom dat glutamine bij personen met een voldoende eiwitinname geen meetbare toename van spiermassa veroorzaakt. De rol ervan ligt eerder in ondersteuning van de darm en tijdens perioden van verhoogde belasting dan in spieropbouw. Het vierde gebied is sikkelcelanemie, de enige goedgekeurde medicinale indicatie voor L-glutamine. In een klinische fase-3-studie werden 230 patiënten van 5 tot 58 jaar gerandomiseerd naar orale L-glutamine in een dosis van 0,3 g per kilogram 2× per dag of placebo. Na 48 weken verlaagde L-glutamine het mediane aantal pijncrises tot 3 tegenover 4 in de placebogroep en het mediane aantal ziekenhuisopnames tot 2 tegenover 3 (Niihara et al., 2018). Op basis van deze gegevens keurde de Amerikaanse FDA in juli 2017 het preparaat “Endari” goed, een oraal L-glutaminepoeder. Het is bedoeld om acute complicaties van sikkelcelanemie te verminderen bij patiënten vanaf 5 jaar. Als werkingsmechanisme wordt een vermindering van oxidatieve schade aan erytrocyten verondersteld door verbetering van het redoxpotentiaal van nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) (FDA, 2017; Niihara et al., 2018). Daarnaast is glutamine onderzocht bij orale mucositis veroorzaakt door kankerbehandeling. Een meta-analyse van gerandomiseerde studies suggereert een vermindering van het optreden van ernstige mucositis, maar andere overzichtsstudies vonden geen eenduidig voordeel (Peng et al., 2021). Ook met de oncologie verbonden is de theoretische vraag naar de zogenaamde glutamineafhankelijkheid van tumorcellen, aangezien veel tumoren een verhoogde glutaminolyse vertonen (DeBerardinis and Cheng, 2010).
In klinische studies werden doorgaans doses van 5 tot 30 g per dag gebruikt. Bij kritiek zieke patiënten werd op de intensive care ongeveer 0,2 tot 0,5 g per kilogram lichaamsgewicht per dag toegediend (Heyland et al., 2013; Singer et al., 2019). Bij postinfectieus prikkelbaredarmsyndroom ging het om 15 g per dag, verdeeld over 3 doses van elk 5 g (Zhou et al., 2019). Bij sikkelcelanemie werd 0,3 g per kilogram 2× per dag toegediend, wat bij volwassenen overeenkomt met een dosis van ongeveer 30 g per dag (Niihara et al., 2018). In voedingssupplementen is een enkele dosis van 5 g het meest gebruikelijk. Deze komt overeen met een enkele dosis die werd gebruikt in studies naar de darmbarrière, maar ligt onder de totale dagelijkse hoeveelheid van 15 g waarbij klinische effecten werden waargenomen (Zhou et al., 2019). Bij een gezond persoon met een voldoende eiwitinname is het daarom eerder een aanvulling op de normale inname dan een belangrijke ingreep in het metabolisme (Cruzat et al., 2018; Gleeson, 2008). Als ondersteuning van de darm het doel is, kan het zinvol zijn om de dagelijkse hoeveelheid over meerdere kleinere doses te verdelen. De reden hiervoor is de verzadigbare absorptie en de korte halfwaardetijd. De oplossing kan het best vers worden bereid en kort daarna worden opgedronken, omdat glutamine in een waterige omgeving geleidelijk afbreekt (Fürst et al., 1990). De inname hoeft niet aan maaltijden te worden gekoppeld, omdat voeding de opname niet significant beïnvloedt (FDA, 2017). Het veiligheidsprofiel van L-glutamine is gunstig en de stof wordt over het algemeen zeer goed verdragen. Een overzicht van de veiligheid van aminozuren meldt dat in de beschikbare literatuur geen studies werden gevonden met doses boven 0,3 g per kilogram als eenmalige orale dosis of boven 0,57 g per kilogram per dag intraveneus gedurende 30 dagen. Binnen dit bereik werd glutamine als veilig beoordeeld bij zowel volwassenen als premature baby's (Garlick, 2001). Een formele risicobeoordeling stelde de hoogste waargenomen veilige dosis bij gezonde volwassenen vast op 14 g per dag. Dit was een conservatieve grens op basis van de omvang van de beschikbare gegevens en geen bewijs dat hogere doses schadelijk zijn (Shao and Hathcock, 2008). Tot de meest voorkomende bijwerkingen behoren milde spijsverteringsklachten zoals constipatie, misselijkheid of buikpijn, evenals hoofdpijn. In de klinische studie naar sikkelcelanemie kwamen deze vaker voor dan in de placebogroep, maar zonder ernstige verschillen (FDA, 2017; Niihara et al., 2018). Toch gelden enkele belangrijke voorzorgsmaatregelen. Bij levercirrose en hepatische encefalopathie moet glutamine worden vermeden vanwege het risico op verergering van hyperammoniëmie, aangezien glutamine een bron van ammoniak is. Ook bij ernstige nierschade is voorzichtigheid geboden, omdat de veiligheid van het farmaceutische preparaat bij lever- en nierinsufficiëntie niet is vastgesteld (FDA, 2017). Bij kritiek zieke patiënten met multiorgaanfalen worden hoge doses niet aanbevolen vanwege het signaal van verhoogde mortaliteit (Chen et al., 2014; Heyland et al., 2013; Singer et al., 2019). Theoretisch wordt ook voorzichtigheid geadviseerd bij epilepsie, omdat glutamine een precursor is van de exciterende neurotransmitter glutamaat. Hetzelfde geldt voor bipolaire stoornis tijdens een manische fase, waarbij een mogelijke verergering van symptomen is beschreven. Er wordt ook rekening gehouden met een mogelijke verzwakking van het effect van lactulose dat wordt gebruikt bij hepatische encefalopathie. Gegevens over de veiligheid bij zwangere en borstvoedende vrouwen en bij jonge kinderen ontbreken, en reproductiestudies bij dieren zijn niet uitgevoerd (FDA, 2017). Voor deze groepen wordt gebruik zonder overleg met een arts daarom niet aanbevolen. Bij ouderen zijn geen specifieke risico's vastgesteld. Een kleinere gerandomiseerde studie liet bij een dosis van ongeveer 12 g per dag gedurende 60 dagen geen veranderingen zien in lever- of nierparameters. Toch wordt aanbevolen om, met het oog op bijkomende aandoeningen, met een lagere dosis te beginnen. Het grootste voordeel kan worden verwacht bij personen met een voedingspatroon dat is gebaseerd op plantaardige eiwitten, tijdens herstel en in situaties met een daadwerkelijk verhoogde behoefte (Cruzat et al., 2018; Lacey and Wilmore, 1990).
Glutamine moet worden beschouwd als onderdeel van een breder aanbod en niet als een op zichzelf staande oplossing. Op het gebied van sport en spiermassa zijn wei-eiwit en caseïne natuurlijke en volwaardige bronnen. Daarnaast leveren ze het volledige spectrum aan aminozuren en is hun voordeel voor spiermassa goed gedocumenteerd bij een hoge mate van veiligheid. Vertakte-ketenaminozuren (BCAA, branched-chain amino acids), en met name leucine, stimuleren de spiereiwitsynthese met aanzienlijk sterker bewijs dan glutamine. Ook hier geldt echter dat de toegevoegde waarde beperkt is bij personen met een voldoende eiwitinname (Wolfe, 2017). Creatinemonohydraat blijft het best onderbouwde sportsupplement in het algemeen; de werkzaamheid en veiligheid worden bevestigd door het standpunt van de International Society of Sports Nutrition (Kreider et al., 2017). Voor ondersteuning van de darmbarrière en de spijsvertering zijn probiotica een goed onderbouwde optie, met name de gist Saccharomyces boulardii bij bepaalde vormen van diarree (McFarland, 2010). Ook voedingsvezels en hun fermentatieproduct butyraat zijn goed onderbouwd; butyraat vormt de belangrijkste energiebron voor colonocyten en ondersteunt de integriteit van de barrière (Berni Canani et al., 2011). Een andere interessante mogelijkheid is zink-carnosine, waarvoor gegevens wijzen op stabilisatie van de integriteit van de dunne darm en stimulering van het herstel van het slijmvlies (Mahmood et al., 2007). Aanvullend worden collageen en glycine genoemd als bronnen van aminozuren voor bindweefsel en slijmvliezen, hoewel het directe bewijs beperkt is. Bij het prikkelbaredarmsyndroom geldt een voedingspatroon met een laag gehalte aan fermenteerbare oligosachariden, disachariden, monosachariden en polyolen (FODMAP) als een goed onderbouwde eerste keuze binnen voedingsinterventies. De werkzaamheid ervan wordt bevestigd door systematische reviews en netwerkmeta-analyses (Black et al., 2022). Bij de subgroep van patiënten met postinfectieus prikkelbaredarmsyndroom en verhoogde darmpermeabiliteit kan glutamine als aanvulling op deze standaardaanpak worden overwogen (Black et al., 2022; Zhou et al., 2019). Samenvattend gaat het om een stof met een goed beschreven fysiologische rol en een zeer gunstig veiligheidsprofiel. De sterkste onderbouwing bestaat voor gerichte ondersteuning van de darmbarrière, tijdens herstel en in situaties met een verhoogde behoefte (Chen et al., 2014; Kim and Kim, 2017; Zhou et al., 2019).
Voor Kratom World geschreven door:
Ing. Matěj Malík, Ph.D.
Wetenschappelijk onderzoeker, postdoctoraal onderzoeker
Faculteit Agrobiologie, Voeding en Natuurlijke Hulpbronnen, Tsjechische Universiteit voor Levenswetenschappen Praag
Vakgroep Agro-ecologische Chemie en Plantenvoeding
Referenties
Berni Canani, R., Di Costanzo, M., Leone, L., Pedata, M., Meli, R., Calignano, A., 2011. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World Journal of Gastroenterology. 17, 1519-1528. https://doi.org/10.3748/wjg.v17.i12.1519.
Black, C.J., Staudacher, H.M., Ford, A.C., 2022. Efficacy of a low FODMAP diet in irritable bowel syndrome, systematic review and network meta-analysis. Gut. 71, 1117-1126. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325214.
Castell, L.M., Poortmans, J.R., Newsholme, E.A., 1996. Does glutamine have a role in reducing infections in athletes? European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology. 73, 488-490. https://doi.org/10.1007/BF00334429.
Castell, L.M., Newsholme, E.A., 1997. The effects of oral glutamine supplementation on athletes after prolonged, exhaustive exercise. Nutrition. 13, 738-742. https://doi.org/10.1016/S0899-9007(97)83036-5.
Chen, Q.H., Yang, Y., He, H.L., Xie, J.F., Cai, S.X., Liu, A.R., Wang, H.L., Qiu, H.B., 2014. The effect of glutamine therapy on outcomes in critically ill patients, a meta-analysis of randomized controlled trials. Critical Care. 18, R8. https://doi.org/10.1186/cc13185.
Cruzat, V., Rogero, M.M., Keane, K.N., Curi, R., Newsholme, P., 2018. Glutamine, metabolism and immune function, supplementation and clinical translation. Nutrients. 10, 1564. https://doi.org/10.3390/nu10111564.
DeBerardinis, R.J., Cheng, T., 2010. Q's next, the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer. Oncogene. 29, 313-324. https://doi.org/10.1038/onc.2009.358.
FDA, 2017. ENDARI (L-glutamine oral powder), Highlights of Prescribing Information, NDA 208587. U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208587s000lbl.pdf.
Fürst, P., Albers, S., Stehle, P., 1990. Glutamine-containing dipeptides in parenteral nutrition. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 14, 118S-124S. https://doi.org/10.1177/014860719001400417.
Garlick, P.J., 2001. Assessment of the safety of glutamine and other amino acids. Journal of Nutrition. 131, 2556S-2561S. https://doi.org/10.1093/jn/131.9.2556S.
Gleeson, M., 2008. Dosing and efficacy of glutamine supplementation in human exercise and sport training. Journal of Nutrition. 138, 2045S-2049S. https://doi.org/10.1093/jn/138.10.2045S.
Heyland, D., Muscedere, J., Wischmeyer, P.E., Cook, D., Jones, G., Albert, M., Elke, G., Berger, M.M., Day, A.G., Canadian Critical Care Trials Group, 2013. A randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. New England Journal of Medicine. 368, 1489-1497. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1212722.
Hofman, Z., Swinkels, S., van Zanten, A.R.H., 2016. Glutamine, fish oil and antioxidants in critical illness, MetaPlus trial post hoc safety analysis. Annals of Intensive Care. 6, 119. https://doi.org/10.1186/s13613-016-0220-y.
Kim, M.H., Kim, H., 2017. The roles of glutamine in the intestine and its implication in intestinal diseases. International Journal of Molecular Sciences. 18, 1051. https://doi.org/10.3390/ijms18051051.
Kreider, R.B., Kalman, D.S., Antonio, J., Ziegenfuss, T.N., Wildman, R., Collins, R., Candow, D.G., Kleiner, S.M., Almada, A.L., Lopez, H.L., 2017. International Society of Sports Nutrition position stand, safety and efficacy of creatine supplementation in exercise, sport, and medicine. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 14, 18. https://doi.org/10.1186/s12970-017-0173-z.
Lacey, J.M., Wilmore, D.W., 1990. Is glutamine a conditionally essential amino acid? Nutrition Reviews. 48, 297-309. https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.1990.tb02967.x.
Legault, Z., Bagnall, N., Kimmerly, D.S., 2015. The influence of oral L-glutamine supplementation on muscle strength recovery and soreness following unilateral knee extension eccentric exercise. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. 25, 417-426. https://doi.org/10.1123/ijsnem.2014-0209.
Mahmood, A., FitzGerald, A.J., Marchbank, T., Ntatsaki, E., Murray, D., Ghosh, S., Playford, R.J., 2007. Zinc carnosine, a health food supplement that stabilises small bowel integrity and stimulates gut repair processes. Gut. 56, 168-175. https://doi.org/10.1136/gut.2006.099929.
McFarland, L.V., 2010. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World Journal of Gastroenterology. 16, 2202-2222. https://doi.org/10.3748/wjg.v16.i18.2202.
Niihara, Y., Miller, S.T., Kanter, J., Lanzkron, S., Smith, W.R., Hsu, L.L., Gordeuk, V.R., Viswanathan, K., Sarnaik, S., Osunkwo, I., Guillaume, E., Sadanandan, S., Sieger, L., Lasky, J.L., Panosyan, E.H., Blake, O.A., New, T.N., Bellevue, R., Tran, L.T., Razon, R.L., Stark, C.W., Neumayr, L.D., Vichinsky, E.P., 2018. A phase 3 trial of L-glutamine in sickle cell disease. New England Journal of Medicine. 379, 226-235. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1715971.
Peng, H., Wang, S.H., Wang, M., Ye, Y., Xue, E., Chen, X., Wang, X., Li, M., Gao, Y., Liu, X., Chu, X., 2021. Effectiveness of glutamine in the management of oral mucositis in cancer patients, a meta-analysis of randomized controlled trials. Supportive Care in Cancer. 29, 4885-4892. https://doi.org/10.1007/s00520-021-06060-9.
Ramezani Ahmadi, A., Rayyani, E., Bahreini, M., Mansoori, A., 2019. The effect of glutamine supplementation on athletic performance, body composition, and immune function, a systematic review and a meta-analysis of clinical trials. Clinical Nutrition. 38, 1076-1091. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.05.001.
Rao, R., Samak, G., 2012. Role of glutamine in protection of intestinal epithelial tight junctions. Journal of Epithelial Biology and Pharmacology. 5, 47-54. https://doi.org/10.2174/1875044301205010047.
Sano, C., 2009. History of glutamate production. American Journal of Clinical Nutrition. 90, 728S-732S. https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.27462F.
Shao, A., Hathcock, J.N., 2008. Risk assessment for the amino acids taurine, L-glutamine and L-arginine. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 50, 376-399. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.01.004.
Singer, P., Blaser, A.R., Berger, M.M., Alhazzani, W., Calder, P.C., Casaer, M.P., Hiesmayr, M., Mayer, K., Montejo, J.C., Pichard, C., Preiser, J.C., van Zanten, A.R.H., Oczkowski, S., Szczeklik, W., Bischoff, S.C., 2019. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clinical Nutrition. 38, 48-79. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.08.037.
van Zanten, A.R.H., Sztark, F., Kaisers, U.X., Zielmann, S., Felbinger, T.W., Sablotzki, A.R., De Waele, J.J., Timsit, J.F., Honing, M.L., Keh, D., Vincent, J.L., Zazzo, J.F., Fijn, H.B., Petit, L., Preiser, J.C., van Horssen, P.J., Hofman, Z., 2014. High-protein enteral nutrition enriched with immune-modulating nutrients vs standard high-protein enteral nutrition and nosocomial infections in the ICU, a randomized clinical trial. JAMA. 312, 514-524. https://doi.org/10.1001/jama.2014.7698.
Wang, B., Wu, G., Zhou, Z., Dai, Z., Sun, Y., Ji, Y., Li, W., Wang, W., Liu, C., Han, F., Wu, Z., 2015. Glutamine and intestinal barrier function. Amino Acids. 47, 2143-2154. https://doi.org/10.1007/s00726-014-1773-4.
Wischmeyer, P.E., Dhaliwal, R., McCall, M., Ziegler, T.R., Heyland, D.K., 2014. Parenteral glutamine supplementation in critical illness, a systematic review. Critical Care. 18, R76. https://doi.org/10.1186/cc13836.
Wolfe, R.R., 2017. Branched-chain amino acids and muscle protein synthesis in humans, myth or reality? Journal of the International Society of Sports Nutrition. 14, 30. https://doi.org/10.1186/s12970-017-0184-9.
Zhou, Q., Verne, M.L., Fields, J.Z., Lefante, J.J., Basra, S., Salameh, H., Verne, G.N., 2019. Randomised placebo-controlled trial of dietary glutamine supplements for postinfectious irritable bowel syndrome. Gut. 68, 996-1002. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-315136.